Behalve de mens heeft de Afrikaanse buffel geen echte natuurlijke roofdieren, aangezien de buffel zichzelf gemakkelijk kan verdedigen met behulp van zijn enorme omvang en kracht. Leeuwen, krokodillen, luipaarden en hyena's behoren allemaal tot de dieren die op de buffel jagen, hoewel ze er meestal alleen in slagen de buffel in grote aantallen te vangen.